Alguns documentos fazem pensar que ele nasceu em Gênova no ano de 1451. Mas não se sabe ao certo. Várias hipóteses já foram levantadas a cerca deste assunto. Sobre os primeiro 20 anos de sua vida, nada se sabe.
                Soube-se que anos mais tarde que sua língua preferida era castelhano, pois o utilizava na maioria de suas correspondências e anotações pessoais.
                Em 1472, ja navegava como corsário. Quatro anos mais tarde, andava engajado na frota de 13 navios do corsário francês Coullon, e nas costas de Portugal participou da abordagem de cinco navios mercantes que seguiam para a inglaterra.Durante o combate, seu navio foi a pique e ele se salvou nadando. Ficou em Portugal 8 anos, dos 25 aos 33 anos.
                Era época das grandes navegações e a idéia de Colombo era chegar às Índias, navegando para oeste, de maneira a dar a volta em torno da Terra. Baseou-se nos dados do cosmógrafo árabe Alfraganus (Al Fragani) e imaginou que o grau terrestre tivesse 56 milhas e meio na linha do equador (medida correta p/ milhas árabes, de 1975,5 metros, mas errada para as italianas, 1477,5 metros, e baseando-se também em autores europeus, que afirmavam que todas as terras firmes, desde Portugal até a extremidade oriental da Ásia, se estendessem por 283 graus, deixando apenas 77 graus para os oceanos (um erro muitíssimo maior). Concluiu que saindo das ilhas canárias e navegando 2760 milhas para oeste, chegaria no Japão. Se revelasse a distância real, mais de 4 vezes maior, não teria encontrado financiador. Era muito arrojado para a época a idéia de se alcançar o Oriente pelo Ocidente. O rei D. João II não se interessou pelos seus projetos.
                Ainda em portugal, Cristóvão se casou com Filippa Moniz Perestrello, com quem teve um filho, Diego, que viria a acompanhar Cristóvão em suas navegações. Viajou para a Islândia e depois para Guiné. Morou um tempo na Ilha de Porto Santo e na Ilha Madeira.
                Depois que sua esposa faleceu, mudou-se para Andaluzia, na Espanha. Lá ficou hospedado nas casas de duas poderosas famílias durante 2 anos: os Medinacelli e os Medina-Sidona. O duque de Medinacelli apresentou Colombo à rainha Isabel, que submeteu em 20 de janeiro de 1486 o seu projeto a uma comissão de cientistas, navegadores e teólogos. A comissão negou o projeto por ser impossível.
                Seu irmão, Bartolomeu, ainda fez algumas tentativas junto à corte francesa e inglesa. Como não dera resultado, Cristóvão voltou a insistir junto a corte espanhola.
                No início de 1492, os espanhóis expulsaram os árabes de seu território. Os sete séculos de permanência árabe na Península Íbero encerra com a entrega das chaves da fortaleza de Alhambra pelo jovem califa Boabdil a Isabel de Castela e Fernando de Aragão. Depois de estarem livres das guerras, passaram a se interessar pelos projetos de Colombo.
                As negociações demoraram alguns meses. Dois navios (Pinta e Niña) foram providenciados pela cidade de Palos por ordem da coroa. O terceiro (Santa Maria) e as outras despesas foram financiadas por empréstimos arranjados de Luis de Santágel, que era aliado de Colombo na corte e banqueiro intendente geral dos reis católicos.
                Não se sabe o tamanho das caravelas (Pinta e Niña), nem da nau (Santa Maria), nem ao menos se sabe como eram. A tripulação das 3 foi estimada em 90 homens.
                Colombo assumiu o controle da Santa Maria, Martin Alonso, o da Pinta e Vicente Yáñes Pinzon, o da Niña. Saíram de Palos no dia 6 de setembro de 1492 com destino às Ilhas Canárias. Tamanho era a ansiedade que a tripulação apenas uma semana depois já via sinais de terra próxima. A insatisfação aumentava.
                Apenas na manhã do dia 12 de outubro que o marinheiro Rodrigo de Tri9ana avistou a 1ª ilha das Bahamas. (12 de outubro pelo calendário juliano, 21 de outubro pelo gregoriano, que vigora atualmente). O local exato onde ele desembarcou não se sabe ao certo. Descobriu dezenas de Ilhas, entre elas Hispaniola, onde fundou a primeira cidade, chamada Isabella. Permaneceu apenas 4 semanas.
                Na segunda viagem (entre 1493 e 1496), comandou uma frota de 16 navios e 1000 homens, para iniciar a colonização a partir de Hispaniola.
                Na terceira viagem, avistou a América do Sul, onde acreditava ser o paraiso descrito na Bíblia.
                Na quarta viagem, entre 1502 e 1503, não fez nenhuma descoberta, mas deu asas à imaginação e escreveu 2 livros: "O livro dos privilégios", chamado oficialmente de "Cartas, privilégios, cédulas e outras escrituras de Dom Cristóvão Colombo, almirante maior do Mar Oceano, vice-rei e governador das ilhas de terras firmes", que é uma coletânea de documentos através dos quais Colombo pretende salvaguardas seus privilégios.
                O segundo, "O livro das profecias", ele repete várias vezes que foi escolhido por Deus como instrumento de sua vontade.
                Além de suas teorias serem desatinadas, ele foi um dos administradores mais desastrados de que se tem notícia. Ele mais irritava os espanhóis do que apaziguava, governando com forca e chibatada, a tal ponto que em 1500 os reis mandaram Francisco de Bobadilha como interventor. Colombo tinha acabado de enforcar 7 colonos e se preparava para enforcar mais cinco, quando foi levado preso e algemado de volta à Espanha.
                O maior crime foi o genocídio de nativos ocorrido com a colonização. Em 1495, ele havia obrigado os maiores de 14 anos a entregar-lhe ouro a cada 3 meses, e quem não trouxesse teria as mãos amputadas para sangrar até morrer. Quando existia salário, era simbólico. Os castigos, no entanto, terríveis. A regra era matar 100 índios para cada espanhol morto. Quem retratou bem os fatos foi o frade dominicano Bartolomeu de Las Casas. Segundo ele, viviam na ilha 3 milhões de nativos, outros falavam em 300.000.m porém, Woodrow Borah, americano, falava em 7 ou 8 milhões. No entanto, conquenta anos depois, restavam poucas centenas.
                Colombo faleceu em 1506. Dono de uma grande fortuna porém, insatisfeiro, sentia-se incompreendido pelo fato de ter caído muito no conceito dos reis da Espanha, que não esperavam que ele fizesse aquele tipo de governo.